Критерии эффективности программ профилактики вич-инфекции в образовательной среде. Условия, обеспечивающие эффективность профилактических мероприятий Какими показателями оценивается эффективность профилактических мероприятий

Всего из 90 (100%) пациентов, включенных в исследование, 61 (67,8%) завершили исследование и 29 (32,2%) прервали прием препарата. Анализ выживаемости в исследовании (метод Каплана-Мейера), основанный на учете выбывания пациентов из исследования в связи с любыми причинами (рис. 1), не выявил различий между группами — х2=3,285648, р=0,19345, несмотря на значительно большее выбытие пациентов в группе ТПМ. Всего по причине неэффективности терапии из исследования было исключено 12 (13,3%) больных, из-за НЯ 9 и 8 — преждевременно отозвали согласие. По причине НЯ терапию прервали 9 (10,0%) пациентов, 3 (10,3%) -в группе ВН, 2 (6,5%) и 4 (13,3%) — в группах ЛАМ и ТПМ, соответственно.

В группе ВН выбыло из исследования 8 (27,6%) больных, в группе ЛАМ — 5 (25,8 %). В обеих группах неэффективность и непереносимость терапии были равноценными причинами выбывания (табл. 2).

Группа ТПМ имела существенное различие от группы ЛАМ и ВН по исследуемым показателям. Так, общее количество выбывших в этой группе составило 13 больных (43,3%) и было существенно больше, чем в двух других группах. При этом большее число больных (20 %) выбыло по причине неэффективности по сравнению с числом больных, исключенных из исследования в связи с развитием НЯ (13%).

Следует отметить, что число больных, выбывших из-за неэффективности терапии в группе ТПМ (20%) было приблизительно вдвое больше, чем в группах ЛАМ (10,3 %) и ВН (9,7 %). Группа ЛАМ отличалась от других наименьшими показателями выбывания в связи с НЯ (6,5%) по сравнению с ВН (10,3%) и ТПМ (13,3%).

Несмотря на указанные выше различия причин выбывания в исследуемых группах, статистически достоверных различий между ними не выявлено не было.

В результате анализа эффективности профилактической терапии исследуемыми антиконвульсантами по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности, проведенного с использованием LOCF- и СО-анализа, получены следующие результаты (табл. 3).

В группе ТПМ было наименьшее число ПР — 10 (58,8%)/15 (50,0%) , по сравнению с группой ВН — 13 (61,9%)/16 (55,2%) и группой ЛАМ — 13 (56,5%)/18 (58,1%) , Наибольшее число ЧР наблюдалось в группе ЛАМ — 9 (39,1 %)/10 (32,3%) , в группах ВН и ТПМ было примерно одинаковое их количество — 6 (28,6 %)/6 (20,7 %) и 5 (29,4 %)/6 (20,0) .

При анализе пациентов, закончивших исследование [СО], отмечалось примерно одинаковое число пациентов с отсутствием эффекта терапии или ухудшением состояния. Так, в группе ВН их было 2 (9,5%), ЛАМ — 1 (4,3%) и ТПМ — 2 (11,8%). Однако при применении LOCF-анализа число HP значительно возрастало, и больше всего пациентов, не имевших положительного ответа на терапию, было в группах ТПМ и ВН — 9 (30,0%) и 7 (24,1 %), соответственно. В группе же ЛАМ было только 3 (9,7 %) таких пациентов. В целом, ЛАМ превосходил другие препараты по суммарному проценту ПР и ЧР, затем следовал ВН, меньше всего больных, ответивших на терапию, наблюдалось в группе ТПМ.

Из числа пациентов, закончивших исследование, полное подавление фаз за 44 недели профилактической терапии в группе ВН наблюдалось у 12 (57,1 %) пациентов, в группах ЛАМ — у 9 (39,1 %) и ТПМ-8 (47,0%).

Статистически значимых различий между группами при применении медианного теста (х2=0,5065647, р=0,7762) не установлено.

Таблица 3. Эффективность антиконвульсантов по врачебной шкале профилактической терапии (СО и LOCF — анализ)

Детальный анализ результатов сравнения профилактической эффективности, полученных в процессе сравнительного исследования антиконвульсантов, представлен в таблице 4.

Сравнительный анализ влияния каждого из препаратов на отдельные показатели болезни выявил между ними ряд различий и позволил определить особенности их клинического действия. Как видно из таблиц, в процессе профилактической терапии всеми препаратами существенно сократились такие показатели как величина суммарной длительности аффективной симптоматики (на 81,4 % — 71,4 %) и частота обострений (на 55,8 % — 62,9 %). Следует сказать, что во всех группах различия по сравнению с контрольным периодом достигли статистической значимости.

При этом сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики было наиболее выражено при применении ВН и составило 81,84% (155,4±74,2 дней в контрольном периоде и 28,9±53,2 -в профилактическом, р<0,001). Несколько меньшим оно было при применении ЛАМ — 71,4 % (149,1 ±65,1 дней в контрольном периоде и 42,7±48,3 — в профилактическом, р<0,0001) и ТПМ — 73,5% (147,0±60,2 дней в контрольном периоде и 39,0±55,3 дней — в профилактическом, р<0,001). Следует отметить, что статистических различий между группами по данному признаку выявлено не было (рис. 2).

Сокращение среднегодовой частоты обострений было самым выраженным при применении ВН и составило 67,7 % (с 3,1±2,5 до 1,0±2,9, р<0,0001). Сокращение этого показателя при применении ЛАМ было 63,6 % (с 3,3±1,4 до 1,2±0,8, р<0,0001). Практически такой же была редукция числа эпизодов при применении

ТПМ — 63,3 % (с 3,0±1,5 до 1,1 ±1,0, р<0,001). Различия по данному признаку между группами не достигали статистической значимости. Однако при сравнении групп ВН и ТПМ с помощью теста Манна-Уитни р был равен 0,06, т. е. при увеличении мощности критерия, например, за счет большего размера выборки (СО-анализ включил, только 17 пациентов из группы ТПМ), данное различие могло бы стать статистически достоверным.

Таким образом, можно заключить, что ВН, ЛАМ и ТПМ были эффективны у больных с различными клиническими вариантами БАР.

Сравнительный анализ эффективности препаратов в отношении воздействия на один из полюсов аффективной симптоматики показал, что сокращение продолжительности маниакальной симптоматики в группе ВН составило 79,0 % (с 59,0±39,2 дней до 12,4±39,9 дней, р<0,001), ЛАМ — 69,3 % % (с 56,0±47,6 дней до 17,2±11,9 дней год, р<0,001), ТПМ — 63,8 % (с 53,9±51,1 дней до 19,5±23,8 дней, р<0,001). Статистическая значимость различий между препаратами (тест Манна-Уитни) при попарном сравнении была р=0,008 между ВН и ТПМ (рис. 3).

Статистически значимое сокращение частоты маниакальных эпизодов наблюдалось во всех группах. Так, в группе ВН наблюдалось сокращение числа маниакальных фаз на 60,0 % (с 1,5±1,1 до 0,6±0,8, р<0,01), в группе ЛАМ — на 41,7 % (с 1,2±0,7 до 0,7±0,9, р=0,01), а в группе ТПМ — на 54,5 % (с 1,1±0,9 до 0,5+0,6, р=0,01). Между группами ВН и ЛАМ (р=0,003) статистические различия достигли значимости.

Таким образом, у всех препаратов отмечалось профилактическое терапевтическое влияние на маниакальную симптоматику. Наиболее выраженным оно было в группе ВН. В группе ЛАМ наблюдалось наименьшее уменьшение симптоматики, ТПМ же занимал промежуточное положение.

В отношении воздействия препаратов на продолжительность депрессивной симптоматики самым эффективным оказался ЛАМ -редукция составила 80,2 % (с 105,8±60,9 дней до 20,9±43,4 дней, р<0,0001). ТПМ сокращал длительность депрессивной симптоматики на 73,9 % (с 90,9±51,1 дней до 23,7±30,8 дней, р<0,0001), а ВН на 64,4 % (с 85,3±36,4 дней до 30,4±46,2 дней, р<0,01). Разница между группами ВН и ЛАМ (р=0,002) достигла статистической значимости (рис. 4).

Наиболее значительное уменьшение числа депрессивных эпизодов наблюдалось в группе ЛАМ — 55,0 % (с 2,0±1,1 до 0,9±1,0, р<0,001). В группе ВН наблюдалась 50,0 % редукция частоты депрессивных обострений (с 1,4±0,7 до 0,7±1,3, р<0,01), а в группе ТПМ наблюдалось наименьшее сокращение числа депрессивных фаз — 43,8 % (с 1,6±0,8 до 0,9±0,8, р<0,05). Статистической разницы между группами по данному показателю выявлено не было.

Анализируя влияние препаратов на аффективные фазы разного полюса, можно сделать вывод, что все исследуемые препараты были эффективны с преимущественным воздействием ВН на маниакальную, а ЛАМ на депрессивную симптоматику, что согласуется с имеющимися данными литературы (Мосолов С. Н., 1983, 1991, 1996, Мосолов С.Н с соавт., 1994, Кузавкова М. В., 2001, Calabrese J. R., Deluccini С. А., 1990, Bowden С. L. с соавт., 2000, Bowden С. L., 2001, Bowden С. L. с соавт., 2002, Calabrese J. R. с соавт., 2002). Следует отметить, что ТПМ занимал промежуточное положение, т. е. редуцировал маниакальную симптоматику слабее, чем ВН, а депрессивную — не так значительно как ЛАМ.

Не менее важен анализ эффективности исследуемых антиконвульсантов в отношении БАР с быстроциклическим течением, т. е. больше 4 эпизодов за год (Dunner D., 1977, Wever R. А., 1979). Так, в группе ВН было 11 пациентов с быстроциклическим течением БАР, из которых трое выбыло в течение исследования. У 8 больных, включенных в анализ, в контрольном периоде среднее значение количества фаз составило 6,1 ±2,1, а в лечебном периоде их число уменьшилось на -68,9 % и составило 1,9±4,2 (р=0,011). В группе ЛАМ из 8 пациентов выбыло двое. Среднее количество фаз в контрольном периоде было 5,5±1,2, в лечебном периоде — 1,5±1,2 (СО-анализ, р=0,028). Процент сокращения числа аффективных эпизодов — 72,7 %. В группе ТПМ из 9 пациентов с быстрыми циклами выбыло четверо. Среднее количество фаз в контрольном периоде было 5,4±1,1, в лечебном — 1,0±1,0 (СО-анализ, р=0,043). Процент редукции — 81,5 %. Статистических различий между группами обнаружено не было. Таким образом, все препараты были эффективны в отношении профилактики фазнопротекающих психозов с быстроциклическим течением.

Динамика тяжести биполярного расстройства по CGI-BP отображена на рисунке 5.

Во всех группах преобладал критический вариант редукции симптоматики по сравнению с литическим. Особенно наглядной такая быстрая и полная редукция фаз была у пациентов с континуальным и при быстроциклическим течением БАР

Клинико-психопатологический анализ пациентов, завершивших исследование, показал, что при проведении профилактической терапии любым из препаратов отмечалось смягчение симптоматики маниакальных эпизодов, ослабление выраженности характерной триады симптомов — повышенного настроения, идеаторного и двигательного возбуждения, а также гневливости, нетерпимости, раздражительности. Пациенты становились более конформными. У большинства из них маниакальные приступы уже не достигали прежней остроты и часто протекали на уровне гипоманиакальных эпизодов. У части больных на высоте аффективного приступа появлялась фрагментарная критика по отношению к своему состоянию, и в попытках преодолеть болезненное состояние, пациенты сами обращались за помощью к врачу.

В депрессивных приступах, прежде всего, претерпевала изменение идеаторная, моторная заторможенность и витальное ощущение тоски. Кроме того, теряли свою насыщенность идеи самообвинения, самоуничижения, суицидальные мысли. У многих пациентов существенно уменьшалась степень тяжести депрессивных расстройств.

В аффективных фазах с психотической симптоматикой прежде всего редуцировалась аффективная составляющая и выраженность психотических симптомов. В каждой последующей фазе отмечался лекарственный патоморфоз симптоматики: бредовые идеи приобретали отрывочный, незавершенный характер, галлюцинаторные переживания замещались преимущественно иллюзорным уровнем расстройств. Критика к болезненным переживаниям формировалась значительно раньше, чем в контрольном периоде.

Постепенно развернутые фазы во всех группах переходили на уровень, не требующий госпитализации. У некоторых пациентов отмечалось полное прекращение фазообразования, вследствие чего, повышался уровень качества жизни и функционирования.

Анализ показателей по шкалам YMRS и MADRS не выявил статистических различий между группами, а выраженность маниакальной и депрессивной симптоматики на протяжении исследования не менялась.

Оценка динамики показателей глобального функционирования пациентов проводилась с помощью шкалы GAF (СО-анализ). Средний балл по GAF к концу исследования в группе ТПМ улучшился на 7,5 % (с 73,7± 12,4 до 79,7±8,5, р<0,05), в группе ВН — на 7,1 % (с 74,5+7,1 до 79,8±5,7, р<0,05), а в группе ЛАМ -на 6,62 % (от 74,0± 12,0 до 78,9±9,9, р<0,01). На 52-й неделе терапии статистические различия между группами отсутствовали (табл. 5, рис. 6).

Оценка качества жизни, проводимая с помощью короткой версии опросника ВОЗ (WHOQOL-BREF), показала улучшение показателей качества жизни, достигшее статистической значимости по сравнению с фоном только в группе ТПМ (р=0,03). Однако наибольший процент улучшения наблюдался в группе ЛАМ — 8,9%, затем в группе ВН — 6,5%, а наименьший процент улучшения — 5,8% в группе ТПМ (табл. 6).

Профилактическая эффективность вакцин, определяемая по заболеваемос­ти, устанавливается в опытах на расширенных контингентах людей при сравне­нии уровней заболеваемости у привитой и контрольной групп или групп лиц, при­витых разными вариантами однонаправленной вакцины.

Численность опытной и контрольной групп зависит от заболеваемости в ре­гионе, где проходят испытания, и должна быть достаточно большой (обычно не­сколько сот человек), чтобы получить необходимую информацию о профилакти­ческой активности вакцины. Наблюдаемые группы людей должны быть одинаковы по своим количественным и качественным характеристикам, они должны обсле­доваться в одно и то же время с одинаковыми интервалами после вакцинации.

Лица, включенные в опыт, не должны принимать препараты иммуноглобу­лина на протяжении 6 недель до момента вакцинации. Должно быть обеспечено

тщательное выявление и регистрация заболевших во всех группах всеми вида­ми инфекций, а также случаи контакта привитых с источниками возбудителя ин­фекции. Важное значение имеет территория, на которой проводится опыт, се­зонность заболевания, против которого проводится вакцинация. Для составления групп, участвующих в испытаниях, используется метод случайной выборки. Пре­параты, включая плацебо, шифруются. Если имеется возможность, использует­ся препарат сравнения.

Показателями профилактической эффективности вакцинации являются индекс (ИЭ) и коэффициент эффективности (КЭ):

^________ показатель заболеваемости на 1000 лиц, получивших плацебо

~~ показатель заболеваемости на 1000 привитых испытуемым препаратом ’

показатель заболеваемости показатель заболеваемости

среди лиц, получивших - среди привитых испытуемым

Плацебо_______________________ препаратом______

показатель заболеваемости среди лиц, получивших плацебо

Вакцинацию необходимо закончить за месяц до начала ожидаемого сезон­ного подъема заболеваемости, а регистрацию случаев заболеваемости среди наблюдаемых контингентов следует начинать через месяц после окончания им­мунизации и продолжать ее в зависимости от характера инфекции в течение 8- 12 месяцев.

Еще по теме Профилактическая эффективность вакцин:

1. Здоровье как показатель эффективности медико-профилактической деятельности
2. ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ПАПИЛЛОМАВИРУСА - ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ЦЕРВИКАЛЬНОГО РАКА
3. Профилактическая работа на промышленном предприятии. Структура комплексного плана лечебно-профилактических мероприятий
4. Приложение № 6 Гриппозные вакцины, зарегистрированные в Росси
5. Нина Александровна Абрашина. Лечебный и профилактический массаж для детей с нарушениями развитияЛечебный и профилактический массаж для детей с нарушениями развития: Флинта, Наука; М.;2009, 2009
6. Нина Александровна Абрашина. Лечебный и профилактический массаж для детей с нарушениями развития.Лечебный и профилактический массаж для детей с нарушениями развития: Флинта, Наука; М.;2009, 2009

Чтобы стать эффективной, профилактическая мера должна отвечать определенным заранее заданным критериям. В таблице приведены критерии эффективности по трем категориям профилактических мер. Эти критерии задают масштаб оценки эффективности мероприятий по всем 60 главам настоящей работы. Каждый критерий должен удовлетворять принципу «стандар-ной процедуры» профилактического мероприятия - набора манипуляций, к которым прибегают, чтобы улучшить конечный клинический показатель. Так, например, скрининговый тест не считается эффективным, если ему недостает точности (он должен определять состояние раньше, чем оно выявится без проведения теста). Ему отказывают в эффективности также и в том случае, если отсутствуют доказательства, что раннее определение заболевания повышает шансы конечного клинического результата.

Подобным же образом консультативная помощь не считается эффективной при отсутствии четких доказательств того , что изменение поведения пациента позволит улучшить клинический результат и что беседа врача позволяет повлиять на поведение пациента. Для того чтобы считать эффективной вакцинацию и прием лекарственных препаратов, необходимо привести доказательства биологической эффективности. В случае использования химиопрофилактических препаратов необходимо иметь уверенность в том, что пациент перенесет лекарственную терапию в течение длительного времени.

Скрининговые тесты
- эффективность скринингового теста
- эффективность раннего определения

Вакцинация
- эффективность прививки

Использование лекарственных средств
- эффективность химиопрофилактического препарата
- эффективность врачебного совета

Что касается методологии оценки скрининговых тестов , то здесь работа еще не закончена. Как упоминалось выше, чтобы считать скрининговый тест успешным, он должен отвечать двум важнейшим условиям:

- Тест должен выявлять целевое состояние раньше, чем это произошло бы без использования теста, и с достаточной точностью, чтобы не повлечь за собой большое количество ложно-положительных или ложно-отрицательных результатов.

Лица с болезнями, которые были определены ранее, должны обнаруживать лучший конечный клинический результат по сравнению с теми, которые скринингу не подвергались (эффективность раннего определения). Эти два важнейших фактора прослеживаются по всем 47 разделам настоящего обзора, в которых речь идет о скрининге.

Эффективность скрининговых тестов.

В отличие от традиционного понимания, термин «эффективность скринингового теста » подразумевает в настоящем докладе точность и надежность теста. Точность измеряется по 4 показаниям: чувствительность, специфичность, возможность предугадать положительный или отрицательный ответ. Чувствительность есть величина, определяемая по тому проценту больных, состояние которых было правильно оценено при проведении теста как «положительное». Тест с плохой чувствительностью упустит ряд таких случаев (лиц, состояние которых соответствует искомому по тесту) и даст большое количество ложноотрицательных результатов. Лица, потенциально носящие в себе заболевание, по тесту будут определены как свободные от болезни. Специфичность определяется процентом случаев от общего числа тестов, когда был получен правильный ответ «отрицательно». Тест с плохой специфичностью будет показывать наличие заболевания у лиц, которые на самом деле здоровы (отрицательноположительные).

Определение чувствительности и специфичности предполагает принятие своего рода точки отсчета («золотого стандарта»), так как только в этом случае мы можем отделять «истинные» результаты теста от «ложных».

Использование скрининговых тестов с низкой чувствительностью и/или специфичностью имеет особое зачение для клинициста ввиду серьезных последствий получения ложно-отрицательных или ложно-положительных результатов. Лица, для которых получены ложно-отрицательные результаты, могут слишком поздно приступить к необходимой диагностике и лечению. У некоторых из них может развиться ложное чувство безопасности, неадекватное пренебрежению опасностью, задержка за обращением к медицинской помощи, когда уже появились настораживающие симптомы. Ложно-положительные результаты могут повлечь за собой утомительные и неприятные процедуры дополнительных проверок, которые стоят немало денег и к тому же могут быть потенциально небезвредными. Неисключены и психологические последствия - лица, которым сообщили о неблагоприятных результатах теста, боятся за свою жизнь, и этот страх будет продолжаться, пока новые результаты не докажут его неосновательности.

Возникает некий устойчивый симптом страха , который отражается на поведении пациента. В некоторых исследованиях было обнаружено, например, что у лиц, тесты которых показали повышенное кровяное давление, менялось поведение и снижалась производительность труда2-3. Правильная оценка скринингового теста должна в силу этого включать также определение возможности получения ложно-положительных результатов. Для этого вычисляют предсказываемое положительное значение (ППЗ) теста (см. табл. 3) в той части населения, где будет проводиться массовое обследование. ППЗ скринингового теста - это та доля положительных результатов, которые верны (истинно положительные). Тест с низким ППЗ может генерировать больше ложно-положительных, чем истинно положительных результатов, но в значительной мере это зависит от типа популяции, на которой этот тест выполнялся. ППЗ увеличивается или снижается соответственно большему или меньшему количеству целевых состояний в той части населения, где проводится скрининг. Таким образом, в отличие от чувствительности и специфичности ППЗ не представляет собой константной характеристики скринингового теста.

Если целевое состояние в рассматриваемой части населения встречается довольно редко, то даже тесты с отличной чувствительностью и специфичностью дадут низкое ППЗ и будут генерировать больше ложно-положительных, нежели истинно положительных результатов. Приведем пример, иллюстирующий эту математическую зависимость:

если в массе обследуемого населения из 100 тысяч человек рак гипотетически может встречаться в 1 % случаев, это означает, что раком будут больны тысяча человек, а 99 тысяч не будут раковыми больными. Скрининговыи тест, имеющий чувствительность 90% и специфичность 90%, обнаружит 900 из 1000 случаев гипотетического рака, но одновременно припишет рак 9900 здоровым лицам. Таким образом, ППЗ (доля лиц с положительным результатом теста, которые действительно больны раком) составит 900/10 800 или 8,3%. Если бы тот же тест проводился на массиве с более низкой встречаемостью рака, скажем, 0,1%, то ППЗ упало бы до 0,9%- 111 ложноположителных на каждый истинный случай обнаружения рака.

Catad_tema Педиатрия - статьи

Профилактическая эффективность биопарокса у детей с хроническим тонзиллитом

Д.м.н., проф. Т.И. Гаращенко 1 , к.м.н. асс. М.В. Гаращенко 2 , к.м.н. И.А. Кубылинская 3 , врач Н.В. Овечкина 4 , врач Т.Г. КАЦ 4

The preventive efficacy of bioparox in children with chronic tonsillitis

T.I. Garashchenko, M.V. Garashchenko, I.A. Kubylinskaya, N.V. Ovechkina, T.G. Kats

1 Кафедра оториноларингологии педиатрического факультета; 2 кафедра госпитальной педиатрии Российского государственного медицинского университета; 3 Управление здравоохранения ЮЗАО Москвы; 4 Морозовская детская городская клиническая больница, Москва Ключевые слова : хронический тонзиллит, профилактика обострений, биопарокс.
Key words : chronic tonsillitis, prevention of exacerbations, bioparox.

Проблема хронического тонзиллита (ХТ), несмотря на свою давность, по-прежнему остается весьма актуальной в настоящее время. Это объясняется как широкой распространенностью ХТ среди населения (от 22 до 40 случаев на 1000 осмотренных) , особенно в детском возрасте (8,5-15%), так и причинно-значимой ролью в развитии данного заболевания β-гемолитического стрептококка группы А (β-ГСА). Особенно высока частота встречаемости ХТ в группе часто и длительно болеющих детей (ЧДБД) - в среднем до 32% .

Причиной острого тонзиллита (ОТ) у детей чаще всего является вирус. Однако среди бактериальных возбудителей ОТ у детей роль β-ГСА, в отличие от взрослых, доминирующая. На долю стрептококковой инфекции у детей приходится 20-30% случаев заболеваний, при обострении ХТ S. рyogenes выделяется у 50% детей. При массовых осмотрах школьников и прицельном исследовании микрофлоры глотки у ЧДБД S. рyogenes выделяется в 23- 35% случаев, при этом III и IV степени обсемененности наблюдаются у 35,3% пациентов-носителей . Такая высокая распространенность носительства β-ГСА среди детского населения, особенно ЧДБД, среди которых большую прослойку составляют иммунокомпрометированные дети, не может не вызывать беспокойства. По данным современной литературы , в нашей стране (особенно в Москве) за последние годы отмечено увеличение заболеваемости стрептококковыми инфекциями группы А, особенно скарлатиной, а показатели заболеваемости ревматизмом с каждым годом увеличиваются на 0,2-0,5%. Постоянная персистенция β-ГСА в иммунокомпетентной ткани небных миндалин в условиях возрастного иммунодефицита ребенка представляет опасность развития сопряженных с ней заболеваний (ревматизм, полиартрит, гломерулонефрит и др.) и особенно поражением нервнопсихической системы у детей (PANDAS) . В последние годы рост острой ревматической лихорадки, инвазивных стрептококковых инфекций заставляет усилить мероприятия по контролю над данным возбудителем, особенно среди детского населения.

Проводимые традиционные мероприятия (промывание, смазывание миндалин) в группе детей, состоящих на диспансерном учете по Ф30 у оториноларинголога с диагнозом ХТ, нельзя признать удовлетворительными. Необходимо проводить поиск надежных топических препаратов, способных снижать носительство и степень обсемененности глотки S. рyogenes среди детей с ХТ.

В связи с этим в 2008-2009 гг. в период открытой эпидемии гриппа мы амбулаторно провели один профилактический 14-дневный курс лечения препаратом биопарокс (фузафунгин 1% раствор - полипептидный антибиотик) в группе детей школьного возраста с ХТ, состоящих у оториноларинголога на диспансерном учете по Ф30. В процессе работы изучали микробиологический спектр глотки и его динамику у пациентов исследуемой группы, а также непосредственное действие препарата биопарокс на эрадикацию S. рyogenes, оценивали заболеваемость гриппом и ОРВИ во время приема препарата и в течение 3 мес после терапии и проанализировали динамику клинической картины, основных жалоб у пациентов с ХТ, пролеченных биопароксом.

Настоящее клиническое исследование (КИ) проводилось с целью расширения показаний к применению биопарокса и выявления новых терапевтических эффектов.

Целью работы явилась оценка эффективности и обоснованности применения препарата биопарокс у пациентов с ХТ на основании клинико-лабораторных данных.

Задачи клинического исследования :

• оценить клинические проявления и жалобы пациентов с ХТ, а также их динамику во время 3-месячного периода наблюдения за детьми с ХТ, получающими терапию биопароксом;
• проанализировать микробиологический спектр глотки и его динамику у пациентов с ХТ;
• оценить влияние топического действия биопарокса на носительство S. pyogenes у пациентов с ХТ;
• выделить пациентов-носителей Candida albicans, проанализировать влияние препарата на динамику клинических проявлений фарингомикоза, а также эрадикацию патогена;
• сравнить и оценить заболеваемость ОРВИ в опытной группе детей по отношению к группе контроля (оценить число тяжелых и легких форм ОРВИ, число пропущенных дней по болезни на одного больного).

Методика исследования

В настоящее исследование были включены 50 детей школьного возраста, состоящих в ДГП №118 ЮЗАО Москвы на диспансерном учете по Ф30 с диагнозом ХТ. Пациенты были объединены в две возрастные группы. В 1-ю группу вошли 26 детей (10 мальчиков и 16 девочек) младшего школьного возраста от 7 до 10 лет, во 2-ю группу - 24 школьника (12 мальчиков и 12 девочек) в возрасте от 11 до 15 лет. Обязательной была одномоментность отбора детей и определенные сроки проведения клинического исследования.

В контрольную группу для оценки клиникоэпидемиологической эффективности исследуемого препарата были включены 50 школьников от 7 до 15 лет без хронических заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП). Эти дети не получали экстренно и планово средств неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ.

Оценка эпидемиологической эффективности биопарокса была проведена в условиях контролируемых клинико-эпидемиологических исследований. С целью минимизации возможных системных ошибок, связанных с отбором испытуемых лиц, была применена тактика популяционного исследования случай-контроль, где основная и контрольная группы находились в равных условиях и имели равную степень возможности инфицирования респираторными вирусами. Отбор пациентов в группу контроля был произведен путем блочной рандомизации. Кроме того, каждый случай заболевания ОРВИ у пациентов обеих групп учитывался в амбулаторной карте пациента.

Микробиологические исследования проводились в бактериологической лаборатории Морозовской детской городской клинической больницы (Москва).

Исследования проводили в несколько этапов:

• забор проб клинического материала и транспортировка его в лабораторию;
• проведение первичного посева на питательные среды для выделения возбудителя и получения чистой культуры;
• дифференциация и идентификация выделенных культур.

Забор материала из зева производился натощак, стерильным ватным тампоном с миндалин, дужек мягкого неба, язычка, задней стенки глотки. В работе использовались единые стерильные пробирки с ватными тампонами фирмы «Copan innovation» (Италия). Патологический материал для микробиологического исследования доставлялся в лабораторию в специальных контейнерах с поддержанием температуры в среде 37°С в течение 1-2 ч. Бактериологическое исследование начинали немедленно после поступления образца в лабораторию. Нативный материал засевали на плотные питательные среды общего назначения (колумбийский агар с 5% содержанием бараньей крови, а также шоколадный агар с добавками) прямым методом с помощью тампона и микробиологической петли. Для определения качественного и количественного состава микрофлоры и обсемененности использовали штриховой метод. Непременным условием являлось получение изолированных колоний, используемых для получения чистых культур, их дифференциации и дальнейшей идентификации. Посевы инкубировались в Yen box при температуре 37°С в течение 18-24 ч в атмосфере СО2. Идентификация типов β-гемолитического стрептококка проводилась с помощью Slidex streptokit группы А, В, С, D, F, G. Были использованы материалы (питательные среды и тест-системы) для исследования фирмы «Bio-Merieux» (Франция). Полученные результаты оценивали по степени обсемененности, используя следующую градацию: I степень - очень скудный рост колоний (до 10); II - скудный (15-20); III - умеренный (не менее 50); IV - обильный (более 100).

Статистическую обработку результатов проводили с помощью компьютерных программ общепринятыми методами. Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistic for Windows, Release 5.5, Stat Soft, Inc и общепринятых методов вариационной статистики c вычислением средней арифметической величины (М), средней ошибки (m). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента при известном числе наблюдений (n). Различия считались достоверными при: p<0,05; p<0,02; p<0,01.

Дозировка, режим и условия назначения препарата .

Аэрозоль дозированный для местного применения биопарокс, содержащий 1% раствор фузафунгина (регистрационный номер: П №015629/01) назначали пациентам с ХТ одним профилактическим 14-дневным курсом (с 26.01.09 по 09.02.09 во время открытой эпидемии гриппа) в виде орошения глотки по 4 дозы 3 раза в день после приема пищи и по 2 дозы в каждый носовой ход 3 раза в день. Одна доза препарата содержит 0,125 мг действующего вещества. У всех 50 пациентов был произведен забор микробиологического материала из глотки до назначения биопарокса, сразу после 14-дневного профилактического курса терапии и через 3 мес.

Для проведения беспрерывной терапии (достижение 100% комплаентности пациентов) в выходные и праздничные дни препарат выдавался родителям на руки с соответствующими рекомендациями.

Всем пациентам были выданы памятки с режимом дозирования препарата, а также родителями было подписано информированное согласие на участие их детей в исследовании.

Результаты и обсуждение

В соответствии с первой поставленной задачей КИ, перед началом назначения терапии биопароксом был собран подробный ЛОР-анамнез и проведен ЛОР-осмотр детей исследуемой группы. В результате были получены основные анамнестические и клинические данные (табл. 1).

Таблица 1 . Клинические проявления ХТ у пациентов, получавших терапию биопароксом (n=50)

Как видно из табл. 1, у пациентов основной группы, по данным амбулаторных карт (анамнестически), при сборе анамнеза и в результате ЛОР-осмотра были выявлены следующие основные клинические проявления ХТ: увеличение миндалин II-III степени - 74%, инфильтрация небных дужек - 68%, гиперемия миндалин - 92% детей. Увеличение регионарных лимфатических узлов наблюдалось у 72% больных, из которых 33% предъявляли жалобы на боль в области переднешейных лимфатических узлов. Отмечено, что субфебрилитет был и сохранялся только у пациентов-носителей S. pyogenes. Полученные первичные данные, несомненно, повышают интерес к проведению именно в данной группе профилактического курса терапии биопароксом. Через 90 дней после 14-дневного курса терапии удалось добиться положительной динамики в клинических проявлениях основного заболевания у большинства пациентов с ХТ. Число пациентов с гипертрофией небных миндалин II-III степени сократилось в 1,3 раза; с инфильтрацией небных дужек - в 2 раза; с гиперемией миндалин - в 2,3 раза, с увеличением регионарных лимфатических узлов - в 1,4 раза, причем болевой синдром в области переднешейных лимфоузлов удалось купировать у 75% детей этой группы. Ранее клинически зафиксированное гнойное содержимое в лакунах миндалин (28% больных) после курса терапии сохранилось лишь у 6% детей. Число пациентов, которые жаловались на периодическую или постоянную боль в горле, сократилось в 4,5 раза (с 54 до 12%), а предъявлявших жалобы на першение, покашливание и дискомфорт в глотке уже в середине терапии снизилось в 5 раз. Число больных с ХТ, ранее имевших проявления фарингомикоза, удалось сократить с 22 до 4%.

Одна из основных задач исследования состояла в изучении динамики микробиологического спектра глотки у детей с ХТ, получивших биопарокс. Был изучен основной спектр микробиологических агентов, патогенных и условно-патогенных штаммов следующих бактерий: S. pyogenes, S. aureus, Candida albicans, S. viridans и S. epidermidis. Полученные в ходе работы данные приведены в табл. 2.

Таблица 2 . Микрофлора глотки у детей с ХТ до и после лечения биопароксом (n=50)

Из всех пациентов с ХТ, включенных в исследование, 32% детей оказались носителями S. aureus, при этом наблюдалось преобладание у них IV степени обсемененности глотки микроорганизмом. Сразу после курса терапии биопароксом происходило значительное снижение числа таких пациентов - до 22%. Через 3 мес после терапии этот показатель снизился в 1,6 раза (до 14% детей-носителей).

Как известно, золотистый стафилококк часто присутствует в мазках у пациентов-носителей пиогенного стрептококка, а ассоциированный с S. pyogenes золотистый стафилококк образует β-лактамазу . Несомненный интерес представляет топическое действие исследуемого препарата на эрадикацию пиогенного стрептококка у пациентов с ХТ без применения системных антибактериальных средств. До начала терапии биопароксом у 22% детей высевался β-ГСА, у 18% из них - в ассоциации с S. aureus. Причем у этих 2 пациентов не удалось добиться полной эрадикации β-ГСА: у одного обсемененность микроорганизмом снизилась с IV до I степени, а у второго стабильно сохранялась III степень обсемененности.

Через 3 мес после окончания лечения S. pyogenes из глотки выделялся у 2 (4%) из 50 детей. Полной эрадикации β-ГСА сразу после курса терапии препаратом удалось добиться у 4 (36,5%) пациентов из 11, у 2 (18%) было определено снижение степени обсемененности этим патогеном с III до I степени и с IV до II степени, однако у 4 (36,5%) детей из 11 не удалось добиться существенного изменения в микробиологической картине глотки (в этой группе пациентов при сборе анамнеза было выявлено семейное носительство пиогенного стрептококка).

Таким образом, анализируя полученные данные, следует отметить, что число пациентов-носителей S. pyogenes сразу после 14-дневного курса профилактической терапии биопароксом снижается в 1,6 раза, а через 3 мес после окончания курса происходит снижение данного показателя еще в 3,5 раза. За весь период наблюдения, учитывая первоначальную (до назначения биопарокса) бактериологическую картину динамики пиогенного стрептококка, удается уменьшить число носителей в 5,5 раз (см. табл. 2).

Поскольку пациенты с ХТ в большинстве случаев иммунокомпрометированны и часто включаются педиатрами в группу ЧДБД, то важно было определить степень грибкового носительства. Причиной фарингомикоза у детей с ХТ являются многократные антибактериальные нагрузки при лечении обострений основного заболевания в течение года, а также нарушения в системе мукозального иммунитета глотки. Персистенция грибов рода Candida до начала терапии наблюдалась у 38% пациентов, причем у 58% имелись клинические проявления фарингомикоза. Сразу после курса лечения наблюдалась тенденция этих показателей к снижению. Так, бактериологически Candida albicans была типирована у 30% детей, из них проявления фарингомикоза отмечены у 47% больных. Через 3 мес после курса топического профилактического лечения фузафунгином происходила существенная санация небных миндалин от Candida albicans. Эрадикация Candida albicans происходила у 58% пациентов и соответственно число детей с проявлениями фарингомикоза сокращалось в 2,4 раза по отношению к первоначальным данным. Причем было выявлено, что у всех пациентов-носителей пиогенного стрептококка при микробиологическом исследовании были выделены культуры грибов рода Candida albicans.

Зеленящий стрептококк (S. viridans) в начале исследования был выделен у 16% детей, а эпидермальный стафилококк (S. epidermidis) - у 10% больных. К концу всего периода наблюдения (90 дней) за пациентами устойчиво сохранялся достаточно высокий уровень присутствия условнопатогенных штаммов микроорганизмов в микропопуляции - 34% (см. табл. 2), что свидетельствует о нормализации микробиоценоза глотки.

В соответствии с пятой задачей КИ проведена сравнительная оценка профилактической эффективности биопарокса (основная группа) по отношению к группе контроля, которая не получала профилактических мероприятий, направленных на борьбу с ОРЗ во время эпидемии гриппа. Следует отметить, что во время 14 дней, когда пациенты основной группы орошали полость носа исследуемым препаратом, не заболел ни один ребенок, тогда как в группе сравнения заболеваемость ОРВИ составила 48%.

В ходе исследования было выявлено, что дети, которые орошали слизистую оболочку полости носа биопароксом, были гораздо больше защищены и в течение 3 мес наблюдения от ОРВИ, чем в группе сравнения.

Важно отметить, что у всех заболевших детей исследуемых групп был выставлен диагноз ОРВИ, а клинических проявлений гриппа зафиксировано не было, несмотря на подъем заболеваемости гриппом в исследуемых коллективах.

Анализируя эффективность профилактики ОРВИ препаратом биопарокс, следует отметить, что в период эпидемии гриппа из получавших терапию школьников заболели ОРВИ только 8%, тогда как в группе детей, не защищенных никакими профилактическими методами, заболеваемость составила 62%, т.е. на фоне приема биопарокса происходит снижение заболеваемости ОРВИ в 7,5 раз.

В группе получавших биопарокс течение ОРВИ было легким в 100% случаев, в то время как у 61% заболевших пациентов, не получавших профилактических мероприятий, течение ОРЗ было тяжелым. Данные показатели отражаются на количестве пропущенных дней по болезни в опытной и контрольной группах. Как видно из табл. 3, количество пропущенных дней по болезни на одного больного ОРВИ при орошении полости носа биопароксом достоверно меньше, чем у заболевших пациентов, не получавших профилактических средств (3,9±0,8 и 5,7±0,9 сут соответственно).

Таблица 3 . Заболеваемость обследованных ОРВИ в эпидемический и межэпидемический периоды (февраль–апрель сезона 2008-2009 гг.) (n=100)

Выводы

В ходе проведенного клинического исследования (комплаентность пациентов составила 96%) по изучению эффективности топического антибактериального препарата биопарокс было выявлено положительное действие терапии на эрадикацию пиогенного стрептококка (β-ГСА), который до начала лечения был выделен у 22% детей, причем у 18% из них в ассоциации с S. aureus. Через 3 мес после окончания лечения число носителей S. pyogenes сократилось в 5,5 раза. Полной эрадикации β-ГСА сразу после курса терапии удалось добиться у 8% пациентов, через 3 мес этот показатель увеличивался в 2,5 раза. Таким образом, анализируя полученные данные, следует отметить, что число пациентов с ХТ - носителей S. pyogenes сразу после 14-дневного курса профилактической терапии препаратом биопарокс снижается в 1,6 раза, а через 3 мес после окончания курса происходит снижение данного показателя еще в 3,5 раза.

У всех пациентов-носителей пиогенного стрептококка выделяются культуры грибов рода Candida albicans. Сразу после курса топического профилактического лечения фузафунгином происходит существенная санация небных миндалин от Candida albicans; так, эрадикация микроорганизма происходит в 58% случаев и соответственно число пациентов с проявлениями фарингомикоза сокращается в 2,4 раза по отношению к первоначальным данным.

Терапия биопароксом позволила значительно снизить число пациентов, выделяющих золотистый стафилококк - в 1,5 раза (сразу после лечения) и в 2,3 раза через 90 дней после окончания курса. Отмечено, что у больных исследуемой группы восстанавливается микробиоценоз глотки, о чем свидетельствует нарастание уровня условнопатогенных штаммов бактерий. Происходит увеличение количества S. viridans в 2 раза и S. epidermidis в 3,4 раза. Таким образом, можно сделать вывод, что при замещении патогенных штаммов бактерий условно-патогенными микроорганизмами микрофлора глотки у детей с ХТ приближается к оптимальной.

В течение 2 нед, когда пациенты основной группы орошали полость носа исследуемым препаратом, не заболел ни один ребенок, тогда как в группе контроля заболеваемость ОРВИ составила 48%. В эпидемический и межэпидемический периоды (в течение 3 мес после курса лечения) в группе детей, получавших интраназально биопарокс, заболеваемость ОРВИ снизилась в 7,5 раза. В основной группе заболевших течение ОРВИ было легким в 100% случаев. Соответственно, количество пропущенных дней по болезни на одного больного ОРВИ у пролеченных пациентов достоверно меньше в 1,5 раза, чем у детей, которые не получали профилактических средств.

В ходе проведенной работы было отмечено, что состояние и качество жизни пациентов с ХТ, которые получали топическую терапию биопароксом, значительно улучшилось. Так, число пациентов с гипертрофией небных миндалин II-III степени сократилось в 1,3 раза; с инфильтрацией небных дужек - в 2 раза; с гиперемией миндалин - в 2,3 раза, с увеличением регионарных лимфатических узлов - в 1,4 раза, причем болевой синдром в области переднешейных лимфоузлов удалось купировать у 75% детей. Произошло заметное очищение миндалин от гнойного содержимого в лакунах у 78,5% больных (снижение показателя в 4,7 раза). Число пациентов с жалобами на периодическую или постоянную боль в горле сократилось в 4,5 раза; с жалобами на першение, покашливание и дискомфорт в глотке - в 15 раз. Число больных с ХТ, которые ранее имели проявления фарингомикоза, удалось сократить в 5,5 раза.

Таким образом, биопарокс может быть надежным препаратом для плановой сезонной профилактики обострений ХТ у детей, состоящих на диспансерном учете у оториноларинголога по Ф30 в эпидемический и межэпидемический периоды.

Литература

1. Богомильский М.Р., Гаращенко Т.И. и др. Бактериальные иммунокорректоры в практике и лечении патологии ЛОР-органов в группе часто болеющих. Съезд оториноларингологов Российской Федерации, 16-й: Материалы. Сочи 2001;348-354.
2. Брико Н.И. Клинико-эпидемиологические проявления и перспективы контроля стрептококковой (группы А) инфекции. Мед каф 2006;2:4-13.
3. Брико Н.И., Филатов Н.Н., Журавлев М.В. и др. Эпидемиологические закономерности скарлатины в последние годы. Микробиол эпидемиол иммунобиол 2003;4:67-72.
4. Гаращенко Т.И., Ильенко Л.И., Гаращенко М.В. и др. Профилактическое применение имудона у часто и длительно болеющих школьников. Вопр современ педиат 2002;1:5:27-30.
5. Жуховицкий В.Г. Бактериологическое обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии. Вестн оторинолар 2004;1:5-14.
6. Маркова Т.П., Лусс Л.В., Хорошилова Н.В. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Р.М. Хаитова. М: Торус Пресс 2005;176.
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М: Боргес 2002.
8. Фанта И.В. Эпидемиология ЛОР-заболеваемости в СанктПетербурге. Новости оторинолар логопатол 2000;1:76-78.
9. Dale R.C. Streptococcus pyogenes and the brain: living with the enemy. Rev Neurol 2003;37:1:92-99.
10. Heubi C., Shott S.R. PANDAS: pediatric autoimmune neuropsychiatry disorders associated with streptococcal infections - an uncommon, but important indication for tonsillectomy. Int J Pediat Otorhinolaryngol 2003;67:8:837-840.

« КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУНИЗАЦИИ ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ...»

На правах рукописи

БУДАЛИНА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУНИЗАЦИИ

ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Екатеринбург – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе Муниципального учреждения «Детская городская поликлиника № 13»

Научный руководитель :

доктор медицинских наук, профессор Царькова Софья Анатольевна

Официальные оппоненты :

доктор медицинских наук, профессор Чередниченко Александра Марковна заслуженный врач РФ, кандидат медицинских наук Романенко Виктор Васильевич

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «26» мая 2009 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02., созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте академии www.usma.ru Автореферат разослан «23» апреля 2009 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Показано, что в межэпидемический период по гриппу в структуре ОРЗ возрастает доля пневмотропных бактериальных патогенов (H. influenzae и Str.

pneumoniae от 13 до 78%), а удельный вес гриппа не превышает 5% (Геппе Н.А., 2005). Поэтому в последние годы появились работы, обосновывающие необходимость комбинированных схем вакцинации (Костинов М.П., 2004, Гаращенко Т.И., 2007). Однако, сравнительных исследований, посвященных влиянию комбинации вакцин и моновакцинации против гриппа на частоту ОРЗ у детей и уровень назофарингеального носительства в домах ребенка (ДР) и детских образовательных учреждениях (ДОУ), недостаточно.

H. influenzae и Str.

Pneumoniae, являясь частью нормальной микрофлоры носоглотки в младенчестве, с возрастом значительно колонизируют назофарингеальное пространство, повышая риск возникновения инфекций респираторного тракта и серьезных инвазивных заболеваний (менингит, эпиглоттит, пневмония и др.) (Боронина Л.Г., 2006, Магер И.Н., 2005, Campbell J.D., 2004). Исходя из этого, локальные сведения по определению уровня назофарингеального носительства указанных возбудителей и его взаимосвязь с частотой ОРЗ имеют особое значение в контингентах риска, к которым относятся дети из ДР и ДОУ.

Отсутствие официального учета заболеваний, провоцируемых H. influenzae и Str. pneumoniae, и системы эпидемиологического надзора за распространенностью данной патологии подчеркивают актуальность изучения вопроса о состоянии специфического иммунитета у ЧБД в ДР и ДОУ. Недостаточно сведений по оценке неспецифического влияния комбинации антипневмококковой и антигемофильной вакцин на иммунную систему детей, часто болеющих ОРЗ.

Уточнение такой взаимосвязи могло бы явиться основанием для снижения частоты использования многочисленной группы иммунотропных лекарственных средств, применяемых для профилактики ОРЗ.

Оценка объема затрат на различные схемы вакцинации ЧБД при использовании соответствующих показателей местного уровня представляет важную информацию для органов здравоохранения, которую они могут использовать в своих решениях (Бекетов А.С., 2007) Таким образом, разноречивость результатов исследований, посвященных сравнительному изучению влияния различных схем вакцинации на респираторную заболеваемость, иммунный статус, назофарингеальное бактерионосительство и формирование специфического иммунитета у ЧБД из ДР и ДОУ, определили цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования Установить целесообразность и безопасность использования комбинированных схем вакцинации для профилактики частых ОРЗ у детей из ДР и ДОУ на основании комплекса клинико-лабораторных исследований и оценить их медико-экономическую эффективность.

Задачи исследования

1. Установить закономерность иммунного реагирования у часто болеющих ОРЗ детей из ДР и ДОУ.

2. Изучить влияние комбинированных схем вакцинации у детей из ДР и ДОУ на частоту госпитализации и структуру ОРЗ, длительность эпизода болезни, кратность назначения системных антибактериальных препаратов (АБ).

3. Сравнить спектр назофарингеального носительства у ЧБД из ДР и ДОУ и оценить влияние используемых схем вакцинации на изменение характера микрофлоры носоглотки в динамике наблюдения.

4. Проанализировать характер изменения гемоиммунограммы у детей из ДР и ДОУ, иммунизированных различными комбинациями вакцин, группах сравнения и контроля.

5. Оценить безопасность применяемых схем вакцинации у детей из ДР и ДОУ.

Научная новизна исследования В отличие от ранее опубликованных исследований в работе проведена комплексная сравнительная оценка профилактического влияния моноиммунизации против гриппа и комбинаций вакцинных препаратов на частоту респираторной заболеваемости детей из ДР и ДОУ с расчетом экономической эффективности выбранных схем иммунизации.

В результате проведенной работы доказано, что вне острого эпизода ОРЗ структура микробного пейзажа носоглотки ЧБД из ДР и ДОУ имеет различия с преобладанием носительства гемофильной палочки, которое не связано с частотой ОРЗ, но коррелирует с уровнем поражения дыхательного тракта. Независимо от условий пребывания и результатов микробиологического обследования секрета носоглотки у ЧБД выявлен общий тип адаптационно-компенсаторной иммунной реакции, обусловливающей сохранение иммунного гомеостаза на фоне постоянной антигенной нагрузки. Показано медико-экономическое преимущество и безопасность комбинации вакцин против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций для профилактики частых ОРЗ у детей в ДР и ДОУ.

Практическая значимость Установлено преимущество комбинированной иммунизации (против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций) для профилактики частых ОРЗ и длительности назофарингеального носительства гемофильной палочки и пневмококка у детей из ДР и ДОУ. Полученные результаты доказывают возможность выведения из группы часто болеющих: 100% детей из ДР и 93,3% детей из ДОУ и подтверждают безопасность комбинированной вакцинации. Внедрение этой схемы иммунизации позволит не только сократить долю ЧБД, но и предотвратить тяжелые инвазивные заболевания, провоцируемые пневмококком и гемофильной палочкой типа b. Результаты, полученные в работе, явились основанием для введения вакцинации против гемофильной инфекции в региональный календарь прививок.

Основные положения , выносимые на защиту

1. Для ЧБД из организованных коллективов независимо от условий пребывания, структуры преморбидного фона и результатов микробиологического обследования секрета носоглотки характерна направленность иммунного ответа по Th2-типу и общий тип адаптационнокомпенсаторной иммунной реакции. Высокий уровень моноцитов, их поглотительной активности обусловливают сохранение иммунного гомеостаза на фоне постоянной антигенной нагрузки, низких показателей НСТ-теста и стимулированных CD3+/IL2+ клеток.

2. Наибольшая эпидемиологическая эффективность в отношении числа ОРЗ, снижения частоты госпитализаций, количества курсов антибиотиков на одного ребенка в год и длительности одного эпизода болезни в ДР и ДОУ достигнута у детей, привитых комбинацией из 3-х вакцин (против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций), что подтверждено значениями коэффициента эффективности и инфекционного индекса.

3. Проведение комбинированной вакцинации против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций позволяет вывести детей ДР и ДОУ из группы часто болеющих за счет формирования специфических механизмов защиты и повышения врожденной реактивности организма к инфекционным агентам.

Апробация работы Апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО «Уральской государственной медицинской академии» Росздрава (Екатеринбург, 2009). Основные положения диссертации обсуждены на городской научно-практической конференции «Актуальные проблемы лечения, диагностики и профилактики респираторных заболеваний в детском возрасте», (Екатеринбург, 2006), VI-ом Уральском Конгрессе по болезням органов дыхания (Челябинск, 2006), региональной научно-практической конференции «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период», (Екатеринбург, 2007), ХVII-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007), VI-ом Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2007), ХVIII-ом Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинопрофилактики в третьем тысячелетии» (Екатеринбург, 2009).

Внедрение результатов исследования Результаты, полученные в работе, послужили основанием для введения вакцинации против гемофильной инфекции в региональный календарь профилактических прививок Свердловской области. Схема комбинированной вакцинации против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций введена в комплекс реабилитационных мероприятий в диспансерной группе ЧБД в МУ «ДГП №13», МУ «ДГБ №11» и ГУЗ СО «Специализированный дом ребенка» № 5, г.

Екатеринбурга. Данные, полученные в работе, используются в учебном процессе для преподавания вопросов вакцинопрофилактики студентам 5 и 6 курса педиатрического факультета, интернам и ординаторам УГМА и слушателям ФПК и ПП УГМА. Достоверность указанных направлений внедрения подтверждена 4-мя актами внедрений. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Объем и структура работы Основные положения диссертации изложены на 188 страницах машинописного текста, выполненных на персональном компьютере. Работа состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения и выводов, иллюстрирована 36 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 147 источников отечественной и 43 – иностранной литературы.

В период эпидемиологического подъема заболеваемости ОРЗ вне острого эпизода болезни в исследование включено 175 детей в возрасте от 2 до 7 лет (средний возраст 3,3 ± 0,21 года), часто болеющих респираторными заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей. Из них – 115 детей посещали ДОУ, 60 детей находились в ДР.

Структура исследования. Критерии включения и исключения. Обоснование формирования групп наблюдения. Критериями включения явились возраст детей (от 2 до 7 лет), кратность ОРЗ в течение года перед началом исследования (более 6 раз), информированное письменное согласие (родителей или главного врача ДР) на иммунизацию ребенка. К критериям исключения отнесены повышение температуры тела перед вакцинацией, обострение хронических заболеваний, острые инфекционные и неинфекционные заболевания и применение иммунотропных препаратов за месяц до включения в исследование, гиперчувствительность в анамнезе к компонентам вакцин.

Схема исследования и наблюдения состояла из 5-ти визитов, предусматривающих комплекс клинических и лабораторных (микробиологических, серологических и иммунологических) методов обследования в динамике (до вакцинации, через 1, 6 и 12 мес. после вакцинации) (табл. 1).

–  –  –

Распределение детей на группы и схема вакцинации зависели от результатов микробиологического обследования отделяемого с задней стенки глотки. Особенность дизайна исследования в ДР заключалась в том, что в этих учреждениях все дети с 6-месячного возраста ежегодно вакцинируются против гриппа отечественной вакциной «Гриппол» (Приказ ГУЗ г. Екатеринбурга №420 от 14.09.98. «Об усилении мероприятий по профилактике гриппа»).

Поэтому все включенные в исследование дети из ДР, независимо от результатов микробиологического обследования, были иммунизированы вакциной «Гриппол». Детей, которые при микробиологическом обследовании выделили Н. influenzae и Str. pneumoniae, дополнительно иммунизировали против пневмококковой («Пневмо-23») и гемофильной инфекций («Акт-ХИБ»).

Детям, имеющим отрицательные результаты микробиологического обследования, кроме «Гриппола» была введена вакцина против пневмококковой инфекции (ПИ). Воспитанники ДР, иммунизированные только «Грипполом», были отнесены в группу сравнения.

В ДОУ рандомизация проведена аналогичным образом. Из 115 детей 55 пациентов, имеющих отрицательные результаты микробиологического обследования, иммунизированы «Грипполом» и вакциной против ПИ, пациенты, выделившие Н. influenzae и Str. pneumoniae, были привиты «Грипполом», пневмококковой и гемофильной вакцинами, контрольную группу составили 40 непривитых детей. Распределение детей по группам представлено в таблице 2.

–  –  –

Вакцинация осуществлялась под контролем лечащего врача, в прививочном кабинете, в соответствии с Законами РФ «О санитарноэпидемиологическом благополучии населения», «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней». Перед вакцинацией ребенка осматривал врач, при отсутствии критериев исключения иммунизация проводилась согласно инструкциям о применении вакцин и приказам МЗ. Препараты вводились одномоментно, внутримышечно, в разные участки тела, в дозе 0,5 мл.

Методы оценки эффективности вакцинации. Для оценки клиникоэпидемиологической эффективности применяемых схем вакцинации анализировались анамнестические данные: структура сопутствующей патологии, количество эпизодов ОРЗ верхних и нижних дыхательных путей, структура ОРЗ, число курсов АБ, длительность течения ОРЗ за предыдущий год и через год после вакцинации. Анамнестические данные, результаты иммунологического, серологического и микробиологического обследования фиксировались в разработанной нами «Карте пациента».

Для оценки профилактической эффективности вакцинации использовался коэффициент эффективности (КЭ), который рассчитывался исходя из разницы числа ОРЗ до вакцинации и числа ОРЗ после вакцинации.

(число ОРЗ до вакцинации – число ОРЗ после вакцинации) 100 КЭ = число ОРЗ до вакцинации КЭ считался высоким, если его значения приближались к 100%.

Для оценки качества профилактических мероприятий (специфической профилактики) применялся расчет инфекционного индекса (ИИ), определяемый как соотношение суммы всех случаев ОРЗ в течение года к возрасту, который в норме составляет 0,2-0,3.

Оценка медико-экономической эффективности вакцинации проведена из расчета среднего числа койко-дней, приходящихся на одного ребенка в год, предшествующий вакцинации в сравнении с годом, прошедшим после вакцинации. Число койко-дней рассчитано исходя из числа госпитализаций и длительности пребывания больного в стационаре по поводу ОРЗ. Стоимость одного койко-дня учитывалась по объему выполненных работ детских отделений МУ ГКБ №40 по реестрам за период с 01.01.08 по 01.07.08.

Стоимость используемых вакцин взята по прайс-листу ЗАО «САНДАЛ-ЛТД»

на 31.07.2008. Экономический эффект рассчитывался по формуле:

разница показателей среднего числа койко-дней в году, приходящихся на госпитализацию одного больного до и после вакцинации стоимость одного койко-дня – стоимость вакцины.

В группе детей из ДОУ учитывалась стоимость оплаты одного дня больничного листа матери по уходу за ребенком, находящимся в стационаре, которая была рассчитана исходя из среднемесячной заработной платы женщин, работающих в Уральском регионе.

Иммунологические методы исследования проведены у 175 детей в динамике наблюдения до и после вакцинации, из них с оценкой цитокинового статусом у 70 детей (ДОУ, n=40, и ДР, n=30). Параметры общего анализа крови регистрировались с помощью гематологического анализатора Cobas Micros 60 («ABX»).

Иммунофенотипирование лимфоцитов осуществляли с использованием моноклональных антител CD3-FITC/CD20-PE, CD3-FITC/CD4-PE, CD3FITC/CD8-PE, CD3-FITC/CD16+56-PE («IO Test») методом проточной цитофлюорометрии на цитометре FACScan («Becton Dickinson»).

Количество иммуноглобулинов классов M, G, A в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаровом геле, предложенным G. Mancini (1965). Для определения IgE общего использовалась тест система ООО «Диа-плюс».

Количество циркулирующих иммунных комплексов изучали методом их преципитации в 4 % растворе ПЭГ-6000 по V. Haskova в модификации Ю. А.

Гриневич (1981). Результаты оценивали в единицах экстинции с помощью спектрофотометрии на аппарате СФ-46. Функционирование НАДФ-оксидазной системы нейтрофилов оценивали при помощи спонтанного НСТ-теста (Демин, 1981).

Для оценки внутриклеточного синтеза цитокинов мононуклеары периферической крови получали путем выделения на градиенте плотности фиколлверографина (1,077 г/см3). Спонтанную продукцию ИЛ2, ИЛ4, ИФН и ФНО Т-лимфоцитами оценивали по истечении 4 часов инкубации. В качестве активатора для стимуляции внутриклеточного синтеза использовали РМА («Sigma», 50 ng/ml) плюс иономицин («Sigma», 1µg/ml). Иммунофенотипирование проводили с использованием ФИТЦ-меченых анти-СD3-моноклональных антител (ООО «Сорбент»", г. Москва) РЕ-конъюгированных анти-ИЛ2-, ИЛ4-, ИФН- и ФНО-антител (Caltag).

Внутриклеточный киллинг и поглотительную активность нейтрофилов и моноцитов анализировали методом, разработанным в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии МЗ РФ (2000).

Полученные иммунологические показатели сопоставлялись с аналогичными данными здоровых детей соответствующих возрастных групп, представленными в сборнике научных статей «Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей» (Фомин В.В. и др., 2003) и учебно-методическом пособии «Клиническая иммунология и аллергология»

(Фомин В.В. и др., 2006).

Микробиологические методы исследования проведены согласно приказу № 535 МЗ РФ «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клиникодиагностических отделениях ЛПУ» от 22.04.1985 г. Материал со слизистой оболочки задней стенки глотки исследовали для выявления назофарингеального носительства Н. influenzae и Str. pneumoniae (Шилова В.П., 2005). На первом визите, но не ранее одного мес. после последнего ОРЗ, обследованы все дети, включенные в исследование. Повторные исследования, через 1 и 6 мес. после вакцинации, проводились только детям с положительным микробиологическим результатом первого исследования (n = 58).

Серологические методы исследования проведены до и после иммунизации вакциной «Акт-ХИБ» в динамике у 33 детей ДР (n = 6) и ДОУ (n = 27).

Сыворотки детей бактериологически позитивных (n = 17) и негативных (n = 16) по Н.influenzae исследовали с помощью экспериментальной серии набора ингредиентов для определения антител IgG-класса к капсульному полисахариду Н.influenzae тип b («ИФА-IgG-АТ-HIB»), серия №3, изготовитель ООО «Навина», Москва (Боронина Л.Г., 2006).

Иммунологические и микробиологические исследования проводили на базе МУ «Клинико-диагностического центра», г. Екатеринбург. Серологические исследования проведены на базе микробиологической лаборатории ОДКБ №1.

Общее количество проведенных исследований представлено в таблице 3.

–  –  –

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с помощью медико-биологической статистики и программы «Exel 7.0» фирмы «Microsoft». При статистической обработке материала использовали методы математической статистики: расчет средних величин, среднеквадратичных отклонений, коэффициентов парной корреляции. При нормальном распределении данных достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента. Учитывая распределение данных, отличающееся от нормального, для проверки гипотез о наличии статистически значимых отличий между группами по количественным признакам применяли критерий Уилкоксона. Статистически значимыми считались различия между показателями при уровне p0,05. Доверительные пределы для коэффициентов корреляции определяли по таблицам математической статистики с коэффициентом доверия, равным 0,95. Единицы измерений приведены в системе СИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Вместе с тем, установлен ряд отличий в структуре преморбидного фона ЧБД из ДР и ДОУ.

В Екатеринбурге ДР профилированы по оказанию помощи детям с органическими поражениями ЦНС, с нарушениями психики и перинатальным контактом по ВИЧ. Поэтому у воспитанников ДР в нашем исследовании превалировали заболевания ЦНС (63,3%) и патология раннего возраста (56,7%) (p 0,05). Известно, что анте- и интранатальное поражение ЦНС способно существенно нарушать адаптацию ребенка к факторам внешней среды, терморегуляцию, изменять функциональное состояние вегетативной нервной системы, повышать метеолабильность, что, наряду с комплексом других факторов, может способствовать возникновению повторных эпизодов ОРЗ (Балева Л.С., 2005, Коровина Н.А., 2002) У детей из ДОУ в структуре фоновой патологии первое место занимали болезни органов пищеварения (63,4%). ЖКТ – это важный иммунокомпетентный орган, в котором сосредоточено 25% лимфоидной ткани (Хавкин А.И., 2006, Man A., 2004). Нарушение экологического баланса в слизистой оболочке ЖКТ приводит к нарушениям в составе и численности микрофлоры (Макарова С.Г., 2008, Никоненко А.Г., 2007). Немаловажную роль в развитии повторных ОРЗ у детей при заболеваниях органов пищеварения играет недостаточность продукции цитокинов в лимфоидных образованиях слизистой ЖКТ (Хавкин А.И., 2006).

Число ОРЗ, их структура, длительность одного эпизода болезни, количество курсов АБ и госпитализаций по поводу ОРЗ проанализированы у всех детей в ДР и ДОУ за год, предшествующий вакцинации (табл. 4).

–  –  –

Как показано в таблице 4, количество ОРЗ на одного ребенка в год в группе детей, посещающих ДОУ, превышало аналогичный показатель у воспитанников ДР (p 0,05), что, на наш взгляд, обусловлено ограниченным контактом воспитанников ДР с потенциальными источниками острых респираторных инфекций. Частота заболеваний верхних и нижних дыхательных путей у детей в ДОУ и ДР не отличалась (p 0,05). Длительность течения одного эпизода ОРЗ и число курсов АБ были выше у ЧБД, посещающих ДОУ, чем у воспитанников ДР (p 0,05). Вероятно, это связано с тем, что у детей из ДОУ инфекции респираторного тракта носили вируснобактериальный характер, в связи с чем, им чаще назначались АБ, а длительность заболевания была дольше. Госпитализация по поводу ОРЗ, причиной которой служили заболевания нижних дыхательных путей (НДП), напротив, чаще регистрировалась у детей в ДР (p 0,001). Треть воспитанников ДР (31,7%) имели органическое поражение ЦНС и опасность возникновения судорог на фоне гипертермии, что нередко служило причиной госпитализации.

В ДОУ основанием для госпитализации ЧБД чаще были острые стенозирующие ларинготрахеиты (табл. 4).

До проведения вакцинации нами установлена общая для ЧБД из ДР и ДОУ закономерность в уровне показателей, характеризующих иммунный статус, которая выражалась в повышении количества моноцитов и их поглотительной активности. Выявленные изменения, вероятно, являются адаптационно-компенсаторной реакцией на фоне снижения стимулированного HCT теста и постоянной антигенной нагрузки у ЧБД и способствуют сохранению иммунного гомеостаза (рис. 1).

Лейкоциты НСТ стим Лимфоциты АФ(нейтр.) Моноциты * АФ(мон.) Гранулоциты * 100

–  –  –

Рис. 1. Показатели гемоиммунограммы ЧБД из ДР (n = 60) и ДОУ (n = 115) до проведения вакцинации (общая выборка), M ± m, * – p 0,05 Сравнительный анализ количества субпопуляций CD3+ – лимфоцитов, содержащих в цитоплазме провоспалительные (CD3+ / TNF+, CD3+ / IFN+ и CD3+ / IL2+) и противовоспалительный (CD3+ / IL4+) цитокины, позволил установить общую закономерность иммунологической перестройки + субпопуляций CD3 -клеток у часто болеющих ОРЗ воспитанников ДР и детей, посещающих ДОУ, которая выражалась в повышении количества CD3+-клеток, спонтанно продуцирующих провоспалительные и противовоспалительный цитокины (p 0,0001).

Наибольшее значение для оценки кооперативных возможностей иммунокомпетентных клеток имеет анализ количества субпопуляций CD3+лимфоцитов, осуществляющих стимулированный синтез цитокинов. В нашей работе у ЧБД из ДР и ДОУ установлено снижение числа стимулированных Tклеток, продуцирующих CD3+ / IL2+, который является регуляторным цитокином и стимулирует пролиферацию и дифференцировку T- и B-лимфоцитов (Новиков Д.К., 2006).

Таким образом, выявленные до вакцинации общие закономерности иммунного реагирования у ЧБД из ДР и детей, посещающих ДОУ, позволяют предположить, что повышение количества CD3-клеток, спонтанно продуцирующих провоспалительные и противовоспалительный цитокины на фоне сниженного числа стимулированных T-клеток, продуцирующих CD3+ / IL2+, является свидетельством недостаточной противовирусной защиты, либо следствием истощения механизмов иммунной защиты (Романцов М.Г., 2006, Заплатников А.Л., 2006) (рис. 2).

–  –  –

Наряду с общими закономерностями иммунного реагирования в цитокиновом статусе ЧБД из организованных коллективов с различными условиями пребывания выявлены некоторые отличия.

У воспитанников ДР обнаружен высокий уровень стимулированной цитокинобразующей способности T-лимфоцитов, продуцирующих CD3+ / IL4+, что, на наш взгляд, свидетельствует об активности субпопуляции Тh2-лимфоцитов, и, вероятно, связано с их аллергическим фенотипом и активацией противобактериального иммунитета на фоне частых ОРЗ. Влияние IL-4 на активацию гуморального звена иммунитета подтверждалось наличием корреляционной связи между числом CD3+ / IL4+ - лимфоцитов и CD19+ - лимфоцитов (r = + 0,57, p 0,05).

В отличие от воспитанников ДР, у детей, посещающих ДОУ, количество стимулированных T-клеток, продуцирующих IL4+, не отличалось от нормативных показателей. Уровень стимулированных CD3+ / TNF+ и CD3+ / IFN+ -клеток у детей в ДОУ был достоверно ниже нормальных показателей (p 0,05), тогда как у воспитанников ДР – не отличался от значений здоровых детей (p 0,05).

Показатель Th1 / Th2 был ниже у ЧБД, чем у здоровых (в 3,2 и в 2,5 раз соответственно в ДР и в ДОУ). Можно предположить, что снижение показателя Th1 / Th2 у воспитанников ДР происходит за счет возрастания роли Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов второго порядка и синтезируемых ими цитокинов (CD3+/ IL4+), а у детей из ДОУ – за счет уменьшения роли Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов первого порядка и синтезируемых ими цитокинов (CD3+/ TNF+, CD3+/ IFN+и CD3+/ IL2+) (рис. 2).

Таким образом, у ЧБД из ДР и ДОУ разнонаправленные отличия в уровне стимулированных T-клеток, продуцирующих противовоспалительные (CD3+ / IL4+) и провоспалительные (CD3+ / TNF+, CD3+ / IFN+ и CD3+ / IL2+) цитокины, на наш взгляд, привели к изменению нормального соотношения между Th1 и Th2.

Снижение стимулированных CD3+ / IL2+ (ДР, ДОУ) и CD3+ / IFN+-, CD3+ / TNF+ лимфоцитов (в ДОУ) на фоне повышенного (в ДР) или нормального (в ДОУ) синтеза CD3+ / IL4+ способствовало снижению противовирусной защиты, нарушению соотношения между Th1 и Th2-лимфоцитами, определяя направленность иммунного ответа по Th2-типу.

Микробный пейзаж носоглотки до вакцинации у ЧБД, посещающих ДОУ, был представлен разнообразием возбудителей. Однако, как при высеве единственного возбудителя, так и в комбинации возбудителей обнаружено преобладание капсульного варианта H.

Influenzae с обильным ростом – 28,7 % (n=33), что статистически не отличалось от уровня носительства у воспитанников ДР – 36,7 % (n = 22) (p 0,05). Пневмококк был редкой находкой и в монокультуре у детей в ДР не выявлялся, а в ДОУ был обнаружен только у одного ребенка. В комбинации с другими возбудителями пневмококк выявлен у 6,7 % воспитанников ДР и у 5,2 % детей из ДОУ. При анализе корреляционных связей между уровнем назофарингеального носительства и показателями иммунного статуса у воспитанников ДР установлена обратная связь между уровнем НСТ-стимулированного теста и результатами микробиологического исследования (r = –0,51, p 0.01). Возможно, этот факт объясняет носительство H. influenzae и Str. рneumoniae на фоне выявленных изменений фагоцитарного звена у этой группы пациентов. В результате проведенного корреляционного анализа нами не выявлено взаимосвязи между уровнем назофарингеального носительства H. Influenzae и Str. рneumoniae и частотой ОРЗ. Однако, в структуре ОРЗ у бактерионосителей из ДР и ДОУ чаще регистрировались заболевания НДП по сравнению с детьми, имеющими отрицательный результат микробиологического исследования.

Из 33 детей, посещающих ДОУ, и 22 воспитанников ДР в возрасте от 2 до 5-х лет с высевом H. influenzae случайным методом отобрано 11 и 6 человек соответственно, которым до проведения вакцинации проведено серологическое обследование для определения уровня IgG сыворотки крови к капсульному полисахариду H. influenzae типа b. Для сравнения результатов обследовано 10 детей ДОУ с отрицательным результатом микробиологического исследования.

В сравниваемых группах нами не было выявлено детей с отсутствием в сыворотке крови специфических IgG к капсульному полисахариду H.influenzae типа b. Вероятно, это обусловлено процессом естественной иммунизации. Уровень специфических IgG к капсульному полисахариду H.influenzae типа b у бакпозитивных и бакнегативных детей из ДОУ достоверно не различался (2,9 ± 0,2 и 2,89 ± 0,3, соответственно) (p 0,05). У воспитанников ДР, бакпозитивных по H. influenzae, он был ниже (1,55 ± 0,2), чем у детей, посещающих ДОУ (p 0,05). На наш взгляд, эти отличия были обусловлены возрастным аспектом.

Имея протективный уровень титра антител к капсульному полисахариду H. influenzae типа b, воспитанники ДР продолжали часто болеть ОРЗ, что подтверждалось отрицательной корреляционной связью между уровнем специфических IgG и ИИ. Этот факт объясняется особенностями иммунного ответа на H. influenzae (Стукун Е.А., 2007, Самсыгина Г.А., 2006). У детей из ДОУ такой связи не обнаружено.

Медико-экономические и профилактические аспекты применения выбранных схем вакцинации у ЧБД из организованных учреждений с различными условиями пребывания.

Во всех группах наблюдения в течение года после проведения вакцинации зарегистрировано статистически достоверное уменьшение числа ОРЗ на одного больного. Однако уровень этого снижения различался в зависимости от выбранной схемы вакцинации (табл. 5, 6).

–  –  –

Как следует из данных, представленных в таблицах 5 и 6, после проведения вакцинации 3-мя препаратами число ОРЗ в ДР и ДОУ сократилось в 8,2 (p0,001) и 5,1 раза соответственно (p0,001), у детей, привитых 2-мя вакцинами, – в 4,1 (p0,001) и 3,1 раза (p0,001) соответственно. При установленной эффективности обеих выбранных схем снижение числа ОРЗ у детей, иммунизированных 3-мя вакцинами, было статистически наиболее выраженным (p0,001).

Иммунизация детей из ДР «Грипполом» была также эффективна в отношении снижения числа ОРЗ, однако в течение года после вакцинации этот показатель снизился только в 1,6 раза по сравнению с периодом наблюдения до проведения вакцинации (p0,001). В группе непривитых детей из ДОУ также произошло снижение числа ОРЗ за второй год наблюдения (в 1,3 раза), но оно было самым незначительным по сравнению с вакцинированными детьми.

Во всех группах наблюдения после вакцинации произошло снижение ИИ.

У детей, привитых 2-мя и 3-мя вакцинами, это снижение было более выражено, чем в группе сравнения (иммунизация «Грипполом» в ДР) и группе контроля (непривитые дети в ДОУ) (табл. 5, 6).

Полученные величины показателя ИИ находятся в интервале, характерном для детей, не относящихся к ЧБД. Этот факт позволяет нам подтвердить вероятность того, что проведение комбинированной вакцинации против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций дает возможность вывести часто болеющего ребенка в группу редко болеющих детей за счет формирования специфических иммунологических механизмов защиты и повышения врожденной реактивности организма ребенка к инфекционным агентам.

Независимо от места пребывания ЧБД после иммунизации 2-мя и 3-мя вакцинами установлено статистически достоверное уменьшение частоты госпитализаций и количества курсов АБ по сравнению с моноиммунизацией «Грипполом» в ДР и непривитыми детьми в ДОУ (p0,001) (табл. 7, 8).

–  –  –

Примечание:*– достоверность различий показателей до и после вакцинации в группах сравнения (p 0,05); ** – достоверность различий показателей до и после вакцинации в группах с комбинацией вакцин по сравнению с группой контроля, (p 0,05);

*** – достоверность различий показателей в группах с комбинацией вакцин, (p 0,05) Как показано в таблицах 7 и 8, длительность течения одного эпизода ОРЗ в днях после вакцинации уменьшилась во всех группах детей и сократилась до недели, но в группе детей из ДР и ДОУ, привитых 3-мя вакцинами, была меньше, чем у привитых 2-мя препаратами (p0.05) соответственно, или одной вакциной (p0,05) в ДР и у непривитых детей в ДОУ.

Эпидемиологическая эффективность выбранных схем вакцинации, рассчитанная нами по КЭ, была самой высокой у детей, привитых комбинацией из 3-х вакцин в обоих наблюдаемых коллективах, и составила соответственно 88,4% и 80,1% (рис. 4).

КЭ=(число ОРЗ до V – число ОРЗ после V)х100/ число ОРЗ до V

–  –  –

Рис. 4. Оценка профилактической эффективности вакцинации * -достоверность различий показателей в группах с комбинацией вакцин по сравнению с группой сравнения в ДР (p0,0001, p0,01) и группой контроля в ДОУ (p0,0001, p0,001) Как показали наши исследования, уровень носительства H. influenzae и Str. рneumoniae в общей выборке ДР (36,8 %) и ДОУ (28,7 %) до вакцинации достоверно не различался (p 0,05). Через месяц в привитых 3-мя вакцинами группах ДР и ДОУ уменьшилось количество детей, выделяющих гемофильную палочку в 3 (p 0,01) и 2,8 (p 0,02) раза соответственно. Через 6 мес. в ДР сохранялись те же показатели, а в ДОУ число бактерионосителей H. influenzae уменьшилось в 4 раза (p 0,01). Динамика снижения длительности носительства H. influenzae в группах привитых детей была одинаковой направленности, показатели снижения числа позитивных по H. influenzae (33,3 и 25 % соответственно) детей достоверно не отличались.

В группах сравнения (иммунизированные «Грипполом» в ДР) и контроля (непривитые из ДОУ) соответственно 70 % и 31,3 % детей продолжали выделять из носоглотки H. influenzae в течение всего наблюдаемого периода. При этом количество бактерионосителей среди непривитых детей оставалось выше в ДР (p 0.05). Вероятно, это свидетельствует о том, что в ДР циркуляция H.

influenzae является постоянной и более устойчивой, чем в ДОУ. В то же время можно утверждать, что дети в ДОУ освобождаются от патогена и приобретают новый возбудитель гораздо чаще, чем дети из ДР.

Таким образом, нами установлено влияние вакцинации «Акт-ХИБ» и «Пневмо-23» на снижении длительности бактерионосительства H. influenzae и Str. рneumoniae у детей ДР и ДОУ. Высокий уровень носительства (70 %) с постоянным выделением H. influenzae (50 %) у ЧБД наблюдался в группе сравнения (ДР). В группе контроля (ДОУ) уровень носительства был достоверно ниже (31,3 %), чем в ДР, и только 6,3 % детей являлись постоянными бактериовыделителями гемофильной палочки.

Динамика показателей иммунного статуса после вакцинации. Во всех группах детей, привитых различными комбинациями вакцин, через 6 мес. после иммунизации по сравнению с годом, предшествующим вакцинации, отмечалась тенденция к нормализации количества моноцитов. Однако статистически достоверное снижение их числа наблюдалось только в группах детей, привитых 2мя (ДР) и 3-мя вакцинами (ДОУ).

У всех воспитанников ДР показатель АФ моноцитов через полгода не отличался от аналогичного параметра здоровых детей. Тогда как у детей в ДОУ наметилась лишь тенденция к нормализации его значения, а снижение АФ моноцитов произошло только в группе детей, привитых комбинацией из 3-х вакцин (p 0.05).

В группах воспитанников ДР, иммунизированных «Грипполом» и привитых 3-мя вакцинами («Грипполом», «Пневмо-23» и «Акт-ХИБ») произошло достоверное увеличение уровней неспецифических IgA и IgG, а в группе детей, привитых комбинацией «Гриппол» и «Пневмо-23» отмечалась тенденция к росту данных показателей. У детей из ДОУ увеличение уровня IgA отмечалось лишь в группах с комбинацией из 2-х (p 0,01) и 3-х (p 0,05) вакцин.

Таким образом, повышение уровня иммуноглобулинов, а также нормализацию показателя АФ моноцитов мы расцениваем как неспецифическое действие бактериальных вакцин.

В цитокиновом статусе через 6 мес. после вакцинации также произошли позитивные изменения. У воспитанников ДР наметилась тенденция к нормализации уровня CD3+/ IL2+. В группах детей из ДОУ, привитых комбинациями из 2х и 3-х вакцин, нормализовалось количество CD3+ – лимфоцитов, синтезирующих TNF+ и IFN+. Можно предположить, что в результате иммунизации бактериальными вакцинами и «Грипполом» произошла позитивная иммунологическая перестройка, которая сохранялась в течение 6 мес. Повышение титра антител к H. influenzae (p 0,05) также указывает на эту перестройку. Увеличение количества Th1 (CD3+ / IL2+, CD3+ / TNF+ и CD3+ / IFN+), вероятно, привело к уменьшению нарушения соотношения между Th1 и Th2- лимфоцитами и переключению на Th1-тип иммунного реагирования. Увеличение количества Th2клеток (CD3+ / IL4+) усиливало противовоспалительный эффект и неспецифическое действие вакцин против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфек

–  –  –

На основании полученных в работе результатов можно сделать заключение о том, что комбинированная вакцинация детей (против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций) обоснована не только клинически, но и целесообразна экономически.

ВЫВОДЫ

1. Общей закономерностью иммунного реагирования до вакцинации у ЧБД из ДР и ДОУ является направленность иммунного ответа по Th2-типу, высокий уровень моноцитов, их поглотительной активности и низкие показатели стимулированных CD3+ / IL2+ клеток. Установлены различия в параметрах, характеризующих иммунный статус ЧБД в сравниваемых коллективах, заключающиеся в снижении показателей стимулированных CD3+ / IFN+CD3+ / TNF+- лимфоцитов у детей из ДОУ и высоком уровне CD3+ / IL4+ клеток в ДР.

2. Независимо от места пребывания ЧБД после иммунизации комбинацией из 2-х и 3-х вакцин получено снижение частоты госпитализаций, количества курсов АБ и длительности эпизода болезни по сравнению с иммунизацией «Грипполом» и непривитыми детьми, что позволило через год после проведения иммунизации вывести из группы ЧБД всех детей из ДР и 93,3 % детей из ДОУ. Наибольшая эпидемиологическая эффективность в отношении числа ОРЗ на одного ребенка в год достигнута у детей, привитых комбинацией из 3-х вакцин, что подтверждено значением КЭ и ИИ в обоих детских коллективах.

3. В структуре микробного пейзажа носоглотки ЧБД из организованных коллективов, независимо от условий пребывания, установлено преобладание капсульного варианта H. influenzae. Иммунизация против гемофильной и пневмококковой инфекций детей в этих коллективах сокращает длительность бактерионосительства H. influenzae и Str. рneumoniae. Среди не привитых против гемофильной инфекции детей ДР, доля постоянных бактериовыделителей H. influenzae в 8 раз выше, чем в ДОУ.

4. Доказано, что вакцинация комбинацией из 3-х вакцинных препаратов с целью снижения респираторной заболеваемости в ДР и ДОУ оказывает как неспецифическое, так и специфическое иммунотропное действие. Через 6 мес. после иммунизации установлено увеличение количества Th1лимфоцитов (CD3+ / TNF+ и CD3+ / IFN+) в группе привитых 3-мя вакцинами в ДОУ, уровня титра специфических антител к H. influenzae. и Th2-клеток (CD3+/ IL4+) в обоих наблюдаемых коллективах.

5. Комбинация вакцин против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекций у детей в ДР и ДОУ является безопасной. Все зарегистрированные после иммунизации реакции относились к числу нормальных, и частота их развития не отличается от литературных данных.

6. Установлено, что при иммунизации воспитанников ДР «Грипполом» и «Пневмо-23» экономия материальных средств на стационарном лечении одного больного в год составляет 45 426,32 рублей, при иммунизации «Грипполом», «Пневмо-23» и «Акт-ХИБ» – 23 323,48 рубля. В ДОУ на каждом предотвращенном случае госпитализации больного с ОРЗ при иммунизации «Грипполом» и «Пневмо-23» государство экономит 6 528,98 рублей, при использовании «Гриппола», «Пневмо-23» и «Акт-ХИБ» – 9 783,76 рубля. Вакцинация детей из ДР «Грипполом» не снижает число госпитализаций и объем материальных затрат на стационарное лечение детей с ОРЗ.

1. Для профилактики частых ОРЗ и снижения частоты бактерионосительства гемофильной палочки и пневмококка ЧБД из организованных коллективов с 2-х до 5-ти лет независимо от условий пребывания должны вакцинироваться против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций, старше 5ти лет – против гриппа и пневмококковой инфекции.

2. Перед проведением комбинированной вакцинации против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекций у ЧБД нет необходимости в микробиологическом обследовании отделяемого из носоглотки.

3. Комбинированную схему вакцинации ЧБД рекомендуется проводить однократно, одномоментно, путь введения вакцин внутримышечный, вакцины вводятся в разные участки тела в дозе 0,5 мл. спустя 2 недели после острого заболевания или обострения хронического заболевания.

4. При внедрении программ комбинированной вакцинации против гриппа, пневмококковой и гемофильной типа b инфекций для профилактики частых ОРЗ у ЧБД из ДР и ДОУ страховые компании и региональные фонды обязательного медицинского страхования могут получить прямую экономическую выгоду.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Будалина С.В. Влияние вакцин «Акт-ХИБ» и «Пневмо-23» на уровень носительства Н.influenzaе и S.pneumoniae у детей в детских учреждениях закрытого типа /С.В. Будалина // Аллергология и Иммунология в Педиатрии.

– 2006, №2-3 (9) - С. 63

2. Царькова С.А. Эффективность антибактериальных вакцин в профилактике рецидивирующих респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста/ С.А. Царькова, С.В. Будалина // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Материалы конгр. -2006. – С. 182.

3. Будалина С.В. К вопросу об эффективности специфической вакцинопрофилактики частых респираторных инфекций у детей / С.В. Будалина, С.А.

Царькова // Уральский медицинский журнал. -2006.- №5- С. 33-38.

4. Лавриненко В.Е. Характеристика специфического иммунитета к Н.influenzaе / В.Е. Лавриненко, Л.Я. Козлова, С.В. Будалина // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: Материалы 62-й Всерос. конф. молодых ученых и студентов с международным участием. 24-26.IV.2007. – С. 105.

5. Будалина С.В., Царькова С.А. Эффективность использования «Пневмо-23»

и «Акт-Хиб» для профилактики частых респираторных заболеваний у детей в закрытых детских учреждениях / С.В. Будалина, С.А. Царькова // «Актуальные аспекты вирусных инфекций в современный период»: Сб. науч.практ. работ. –Екатеринбург, – 2008. – С 154-161.

6. Будалина С.В., Царькова С.А., Шилова В.П. Значение иммунизации «Пневмои «Акт-ХИБ» в профилактике частых респираторных заболеваний у детей из закрытых детских учреждений /С.В. Будалина, С.А. Царькова, В.П. Шилова // «Педиатрическая фармакология» – 2007. –Т.4, №4. – С. 20-25.

7. Будалина С.В. Анализ экономической эффективности различных схем вакцинации у воспитанников домов ребенка, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями / С.В. Будалина, С.А. Царькова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы VII Конгресса детских инфекционистов России, Москва, 3-5 декабря 2008 г. – СПБ.: Специальная литература, 2008. – С. 33.

8. Будалина С.В. Применение комбинации вакцин «Пневмо-23» и «Гриппола» у часто болеющих детей в закрытых специализированных учреждениях» / С.В.

Будалина, С.А. Царькова // «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»: Материалы VI Рос. Конгресса – М., 2007. – С. 75-76.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БУДАЛИНА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУНИЗАЦИИ ЧАСТО

2017 www.сайт - «Бесплатная электронная библиотека - электронные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам , мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.